Lem tiene dieciséis años y vive en Planet 51 rodeado de chalets independientes con vallas blancas bajas en un entorno que recuerda a los Estados Unidos y a la inocencia y felicidad que se respiraban en los años cincuenta. Vive sin sobresaltos en un mundo predecible y se pasa el día imaginando cómo será su vida de mayor: será el director del planetario local y saldrá con su vecina, Neera

Un día, y a millones de kilómetros de su planeta natal, el astronauta Capitán Charles 'Chuck' Baker  aterriza con su nave espacial en el jardín de Neera cuando la familia de ésta está en plena barbacoa. Completamente desorientado, Chuck desciende de la nave, ansioso por ver qué le espera en su Gran Momento.

Coloca triunfal la bandera de colonizador y al girarse se encuentra... con los habitantes de piel verde de Planet 51 que le miran anonadados. Presodel pánico, echa a correr y se esconde, sin saberlo, en el planetario donde trabaja Lem.

Cuando Lem y Chuck finalmente se conocen y superan sus miedos, se hacen amigos. Lem accede a esconder a Chuck para que no le encuentren los paranoicos militares del ejército de Planet 51 que están decididos a capturar al alienígena invasor, convencidos de que quiere acabar con ellos.

Lo que no saben es que lo único que quiere Chuck es volver a su nave antes de que ésta despegue y regrese a la Tierra sin él. Con la ayuda de Lem, de sus amigos, de un par de soldados muy poco inteligentes de Planet 51 y de un emocionado pero fiel robot explorador llamado Rover, Chuck y la pandilla se embarcan en una misión contrarreloj para llegar a la nave antes de que sea demasiado tarde...